趋化因子CXCL16在心力衰竭发病机制中的进展

发布时间:2021-10-27 07:10:35

趋化因子 CXCL16 在心力衰竭发病机制中的研究进展 李 倩 卜丽梅 ( 吉林大学第一医院干部病房,吉林 长春 130021) 〔关键词〕 CXCL16; 心力衰竭; 趋化因子; 发病机制 〔中图分类号〕 R541 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202( 2012) 24-5622-03; doi: 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 24. 143 心力衰竭( HF) 是心血管疾病死亡率增加的重要原因,尽 管新的治疗方案不断引进,但 HF 患者的死亡率仍很高。随着 研究的进展,人们发现 HF 的病理生理过程不仅受神经内分泌 系统影响,而且与炎症细胞因子的调控密切相关,而趋化因子 是炎症发生、发展的过程中重要的促炎细胞因子。在众多趋化 因子家族中,CXC 亚族是*年来研究的热点,其中 CXCL16 是 既能以分泌又能以膜结合形式存在的趋化因子,在心血管疾病 中作用受到越来越多学者的关注,但在 HF 中却鲜有报道。 1 趋化因子与心力衰竭 HF 是大多数心血管疾病最终的共同通路,是一个复杂的、 连锁的、动态的发展过程。关于 HF 的发生机制,目前尚未完全 阐明,目前越来越多的研究表明心肌重塑是 HF 发生发展的基 本机制,其与炎症反应密切相关,故炎症反应成为 HF 重要病理 生理机制之一。各种细胞因子产生的炎症介质中,趋化因子可 直接作用于 心 肌 细 胞 及 间 接 联 合 其 他 因 素 如 通 过 活 性 氧 簇 ( ROS) 、促炎细胞因子等作用于心肌组织中浸润的白细胞、成 纤维细胞、内皮细胞,甚至对心肌细胞本身,从而调节心肌结构 和功能,在 HF 的发生发展中起重要作用。 通讯作者: 卜丽梅( 1963-) ,女,硕士生导师,主要从事心血管疾病的临 床与基础研究。 第一作者: 李 倩( 1985-) ,女,硕士,主要从事心血管疾病的临床与基 础研究。 趋化因子( CXCR4) 可介导对靶细胞的促凋亡作用; 还可通 过选择性上调基质金属蛋白酶活性参与心肌病的心肌重塑〔1〕。 还有研究表明在自身免疫心肌炎的动物模型中,从急性期到恢 复期都有单核细胞趋化蛋白-1( MCP-1) 表达增加,在心肌炎后 的心肌重塑起到重要作用〔2〕。Kolattukudy 等〔3〕研究发现,心肌 特异性表达 MCP-1 基因可显著增强心肌中巨噬细胞的浸润,经 RT-PCR 技术证实这种浸润的巨噬细胞可能并没被激活,因并 没有促炎因子表达上调,可能存在其他因素参与浸润后巨噬细 胞的激活,对于基因敲除小鼠,通常伴随着高死亡率及发育缺 陷,表明趋化因子对心脏功能以及在心肌的生长发育中也有直 接作用。总之,趋化因子在心力衰竭的发病机制中起到重要作 用,而趋化因子 CXCL16 在其发生发展过程可能起重要作用。 2 CXCL16 趋化因子是一类分子量小的,参与免疫调节及免疫病理反 应的多肽分子,分为 4 个亚家族: CXC、CC、C、CX3C 而 CXCL16 是*年最新发现的 CXC 亚家族成员,其基因位点与其他已知 的趋化因子位点分隔,位于 17P13 染色体上,由 254 个氨基酸 构成,不含 ELR 氨基酸序列,由氨基端含 CXC 的趋化结构域、 黏蛋白样结构域、跨膜区及胞内区四个结构域组成,其中功能 结构域氨基酸具有 β 趋化因子家族特征,含有 CXC 的膜体,黏 蛋白结构富含 Thr、Pro,在胞浆区有 Try 磷酸化及 SH2 蛋白结 合位 点-YXPV 膜 体,其 总 体 结 构 与 趋 化 因 子 CX3CL 极 其 相 似〔4〕,以膜结合形式及可溶性分子存在。这两种形式相互转化 李 倩等 趋化因子 CXCL16 在心力衰竭发病机制中的研究进展 第 24 期 ·5623· 的重要因素是金属蛋白水解酶 10,其过程可能是 CXCL16 在细 胞内合成前体,通过糖基化快速成熟,运送到细胞表面,被 ADAM10 切割、脱落形成可溶性分泌型 CXCL16〔5〕。 目前已知的趋化因子受体中只有 CXCR6 对 CXCL16 配体 发生功能应答,是 CXCL16 的唯一受体,也称 Benzo 或 STRL33 受体,是一个七次跨膜 G 蛋白偶联受体,同时它也是猴免疫缺 陷病毒和人类免疫缺陷病毒感染细胞的协同受体〔6〕,主要在记 忆性 T 细胞、内皮淋巴细胞、B 细胞、自然杀伤 T 细胞( NKT) 、 树突细胞、激活的 CD8 + T 细胞中表达。趋化试验表明,只有 高表达 CXCR6 的细胞才能发生对 CXCL16 的趋化应答〔7〕。 膜 结 合 形 式 的 CXCL16 分 子 可 在 脾 脏 及 淋 巴 结 中 的 CD11c + 树突细胞( DC) 上表达,其中 CD8 + 、CD11c + DC 亚群 为高组成性表达,也可在 CD19 + 和 CD14 + 的外周血淋巴细胞 的细胞表面表达。Northern 印迹分析显示 CXCL16 基因在基因 组中单拷贝存在,可在脾脏、派伊尔小结和外周血淋巴细胞中 高表达,在淋巴结中低表达。初级淋巴器官中,CXCL16 可在胸 腺中检测到,而骨髓中无表达。其受体 CXCR6 在幼稚 T 细胞 上低表达,在活化的辅助性 T 细胞上表达上调,在具有细胞毒 性作用的 CD8 + T 细胞、炎症组织中的粒细胞、肝脏毛细血管自 然杀伤 T 细胞上高表达〔8〕,在 CXCR6 基因敲入小鼠中,其仅仅 表达于正常 T 细胞、NKT 细胞〔9〕。 3 CXCL16 在 HF 发病机制中的作用 3. 1 基因表达 Szmit 等〔10〕第一次应用全基因组寡核苷酸芯 片,采用 35 035 寡核苷酸探针测量 6 名无症状性心功能不全男 性患者与 6 名终末期缺血性 HF 男性患者外周血有核细胞的基 因表达,通过微阵列分析显示,在终末期 HF 患者中有 130 个下 调基因( FAM63A、SPAST、MDM4 等) ,15 个 上

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